真正让观众开始记住她的,是她19岁在卖座电影《在世界的中心呼唤爱》中饰演的绝症女主“亚纪”一角。该角色让她捧下人生中的第一个奖项:第42回日剧学院赏的最佳女配角。为了得到《在世界中心呼唤爱》电视剧版中女主角的角色,她跑去看了原著小说。在700多个试镜者中脱颖而出,顺利拿下了角色。
为了要表现出角色的瘦弱感,她努力减掉了14斤的体重。甚至,想让化疗之后的角色看起来更为真实,绫濑遥毫不犹豫的剃掉了自己的长发。
此后的绫濑遥就开启了演艺生涯的成功之路,2006年1月12日,搭档山田孝之主演的悬疑爱情剧《白夜行》首播。2007年,主演《萤之光》获日刊体育日剧大赏主演女优奖。