游戏的剧情,描述曾在二代剧情中登场,曾经是德雷克的女友,同时具有宝藏猎人与盗贼等多重身份的女性「克洛伊」,为了追寻古印度传说中的秘宝「象神之牙」而来到了印度。
由于寻宝的关键钥匙掌握在当地一位残暴的军阀「阿萨夫」手上,所以克洛伊请到了剽悍的原佣兵团首领「娜汀」作为伙伴兼打手。
虽然克洛伊与娜汀在这次任务携手合作,但并不代表两人一开始便完全信赖对方,最初只是出于利益上的结合,克洛伊基于各种复杂的原因想要找到宝藏,而失去了自己佣兵团的娜汀则是需要钱来重整旗鼓。
《神秘海域:失落的遗产》将整体内容比重作了相当平衡的分配:「探索秘境」、「动作解谜」和「枪战」,大约各占了三分之一。
简而言之就是浓缩了所有《神秘海域》系列玩家喜爱的要素,再删去琐碎的日常剧情。不只有更刺激的打斗场景、更加广阔的地图与更高的自由度,游戏在说叙述剧情与角色描写的手法上又更进一步。
玩家可以从两位女性主角在冒险过程的互动中,体会她们的心境转折,并且发掘出更多她们背后的故事。